Биотехнологии: Преодоление барьера 4. Чёрный ход

Продолжение статьи о попытках преодолеть гематоэнцефалический барьер. Читайте первые три части:

Биотехнологии: Преодоление барьера 1. Введение

Биотехнологии: Преодоление барьера 2. Случайная находка

Биотехнологии: Преодоление барьера 3. Новые хирургические испытания

Armagen имеет свой подход к преодолению гематоэнцефалического барьера. Вместо того, чтобы ходить по кругу совместно со всеми рисками, сопутствующими хирургии головного мозга, Пардридж хочет пройти через биологический черный ход. Пардридж изучает барьер с 1970 года. Примерно через 10 лет он обнаружил, что потенциальный путь скрыт в рецепторах инсулина. Пардридж показал, что рецепторы инсулина в капиллярах, которые питают мозг, являются транспортерами, которые захватывают молекулы инсулина и затягивают их в мозговую ткань.
За следующие 15 лет, во время своей работы в Университете Калифорнии, Пардридж развивает моноклональное антитело, которое запирается на часть рецептора инсулина в мозгу, не связываясь с самим инсулином. Рецептор втягивает и инсулин, и антитело через гематоэнцефалический барьер, говорит Пардридж. Он опубликовал структуру антитела «троянский конь» в 1995 году и затем принялся за работу, проектируя его в качестве транспортного средства для лекарственных белков.
Пардридж и Рубен Боадо (Ruben Boado), молекулярный биолог, работающий и в Университете Калифорнии и в Armagen, сшили ген кодирующие антитело с геном, кодирующим GDNF и еще нескольких лет ушли на решение задачи по повышению продукции гибридного белка, AGT-190.
Экспериментальное исследование, финансируемое Armagen, показывает, что троянский конь фактически работает: он доставляет GDNF в головной мозг. Большой постер, висящий в офисе Пардрида показывает результаты: секции мозга обезьяны резуса, запятнанные в синий цвет. (У обезьян резуса, в отличие от других обезьян или мышей, есть гематоэнцефалический барьер, очень подобный такому же у людей). Когда исследователи вводили антитело в вены животных и затем искали его в мозге, они нашли его всюду. Приблизительно 2% AGT-190, введенного в вены, прибывают в мозг. Это примерно соответствует количествам антидепрессантов и других традиционных низкомолекулярных препаратов для мозга, которые могут самостоятельно пресечь гематоэнцефалический барьер.
Пардридж говорит, что есть фатальный недостаток в хирургическом подходе и установке катетера. Зона, непосредственно окружающая катетер буквально нашпигована лекарством, тогда как ткань лежащая на расстоянии 7 или 8 миллиметров его практически не получает. «Если область мозга, которую вы пытаетесь достигнуть размером с булавочную иголку, транскраниальная доставка не будет работать,»  сказал он.
Ученые, планирующие испытания GDNF основанные на использовании зонда, не соглашаются. Остров думает, что новый хирургический подход Ceregen доставит в скорлупу в 25-30% GDFN и он считает это достаточным охватом для того, чтобы обратить изменения вызванные болезнью Паркинсона. Мох уверен, что катетер Therapeutix доставит GDNF большему количеству структур, чем ранние версии катетеров.
Когда задаются вопросы о стратегии Armagen, Остров, Мох и другие ученые, вовлеченные в хирургические испытания, утверждают, что троянского коня погубит, в конечном счете, та самая черта, которую Пардридж рекламирует больше всего – он охватывает весь мозг. «Вы не хотите, чтобы GDNF был везде,» говорит Свендсен, указывая, что большие дозы GDNF могут заставить нейроны создавать связи, которых быть не должно. Это может закончится теми же побочными эффектами, какие были замечены в первом испытании на людях самого Amgen, которое по сути купало мозг в GDNF.
Пардридж утверждает, что дозы GDNF содержащиеся в AGT-190 будут намного ниже, чем в испытаниях Amgen. Будет ли троянский конь безопасен пока не ясно т.к. никто еще не получал лекарственные средства.
Это может измениться уже в этом октябре, когда 12 здоровых добровольцев в Канзасе должны будут принять три дозы AGT-190. Пардридж не знает, что будет после этого, даже если все получится, у его компании почти не осталось денег.
Сам Armagen вложил в развитие AGT-190 почти 1 миллион долларов. Еще 3 миллиона удалось получить благодаря гранту Национального Института Здоровья на развитие лекарственного средства, получается, компания потратила в общей сложности 4 миллиона на проект, включая 1,5 миллиона долларов на опыты с обезьянами. Крупные компании, занимающиеся биотехнологиями, крупные производители лекарственных средств и венчурные инвесторы все отклонили просьбы Пардриджа об инвестициях. У него есть стек, куда он складывает заявки, которых там уже где-то полметра и большинство из них отклонены.
Венчурные инвесторы «сейчас не склонны к риску», говорит Кэйси Линч (Casey Lynch), аналитик в области биотехнологий и президент Фонда Развития Биотехнологий (Neurotechnology Development Foundation), основанного с Сан-Франциско, штат Калифорния. Это только одно из препятствий для Пардриджа, включая расходы на производство биологических препаратов, в противоположность низкомолекулярным лекарством, которые могут синтезироваться химически.
Таким образом, Пардридж в тупике. Он развил новый подход к транспортировке многообещающего лекарственного средства для головного мозга. Он собрал тысячи страниц, необходимые Федеральному Агентству по Лекарствам. И к концу этого года он может узнать безопасен ли AGT-190 для использования у людей. На этом может все и закончиться. Дальнейшее исследование эффективности лекарственного средства будет стоит порядка 15 миллионов долларов и Пардридж понятия не имеет где взять такие деньги.
Впрочем, сам GDNF тоже застрял. Неясно, будут ли хирургические процедуры, даже если они и окажутся эффективны, практичны для лечения болезни Паркинсона, которая поражает миллионы людей во всем мире, не говоря уже о многих других показаниях, из-за которых люди следят за этими исследованиями. Затраты и опасности, связанные с проделыванием отверстия в чьей-то голове или позвоночном столбе, делают это лечение подходящим только в крайних случаях, когда ничего другое уже не помогло.
И все же, развитие GNDF в качестве лекарственного средства, скорее всего, продолжится, потому что уж очень хороши его целебные свойства для головного мозга. «У него есть прекрасные регенеративная и омолаживающая способности,» говорит Свендсен. «Но как это будет работать применительно к различным болезням, мы вряд ли узнаем, пока не пройдут клинические испытания.»


21/08/2010 08:08
Loading…


Источник: nature.com